Când genele ne controlează, cine ne controlează genele?

Articolul face parte din secțiunea Știință, cercetare – șansa noastră.

Nu TOTUL ține de gene

Trebuie să te fi întrebat cum este posibil ca organismul nostru să aibă un singur cod genetic – genomul scris în ADN – dar să conțină aproximativ 200 de tipuri diferite de celule care îndeplinesc un număr imens de funcții.

Au trecut mai bine de 70 de ani de când Conrad Waddington a introdus termenul de epigenetică (literal, acest termen înseamnă „deasupra genelor”) pentru a descrie modul în care o singură celulă se dezvoltă într-un embrion. Timpul curge ca apa, iar de atunci am trecut de la concepte și ipoteze la lucrări științifice oneste și sofisticate, care își dă roadele sub forma unor noi cunoștințe despre acest fenomen interesant.

Prezentul poate fi definit ca o perioadă de progres continuu în domeniul biologiei și medicinei. Dar puține domenii pot interfera cu atât de multe ramuri ale medicinei precum epigenetica.

genetică (EPI).

Știm că informația genetică este un ghid imuabil al vieții noastre, un manual complet pentru celulele noastre. Tot ceea ce conține acest cod genetic se manifestă ca o trăsătură caracteristică sau externă (numită și fenotip).

Deci, cum este posibil ca același cod genetic, de exemplu în cazul albinei, să prezinte tipuri atât de diferite din punct de vedere fenotipic, cum ar fi albinele lucrătoare și matcă? Epigenetica oferă răspunsul la această întrebare. Astăzi, înțelegem epigenetica ca o modalitate prin care organismele pot dobândi diferite caracteristici fără a modifica secvența genelor lor.

Cum să gestionăm ADN-ul sau cine este CEO-ul genomului nostru?

În timp ce genetica tradițională descrie modul în care secvența ADN din genele noastre este transmisă de la o generație la alta, epigenetica descrie transmiterea modului în care sunt utilizate genele.

Pentru cei cunoscători de computere, o voi rezuma cu următoarea analogie: Gândiți-vă la epigenetica ca metadate. Cu siguranță mulți dintre voi vă amintiți sau încă mai dețineți un MP3 player. Acest player MP3 conține o mulțime de date sub formă de fișiere MP3 (gândiți-vă la aceste date ca fiind analoge cu genele din ADN).

Probabil că aveți liste de redare în playerele dvs. MP3 sau puteți reda melodii după artist sau gen. Aceste informații sunt denumite metadate. Deci ei determină ce melodii sunt cântate și în ce ordine, și exact asta este epigenetica pentru genetică. Este un set de procese care influențează dacă genele sunt activate sau „exprimate” în limbajul biologilor moleculari.

Deci, cum funcționează?

Deci, epigenetica se referă la modul în care genele sunt exprimate și utilizate, nu despre secvența ADN din genele în sine. Dar cum funcționează? Astăzi știm deja că o parte a modului în care funcționează epigenetica este adăugarea și îndepărtarea de mici semne chimice din molecula de ADN.

Vă puteți gândi la acești markeri ca niște note lipicioase care evidențiază anumite gene cu informații despre dacă ar trebui activate sau dezactivate. De fapt, eticheta chimică în cauză se numește grup metil și este folosită pentru a modifica una dintre cele patru baze sau „litere chimice”, A, C, T și G, care alcătuiesc codul genetic al ADN-ului nostru.

Și ce este această grupare metil încorporată în ADN? Enzimele din grupul ADN-metiltransferazelor (DNMT) sunt responsabile pentru acest lucru.

Pe lângă adăugarea unei grupări metil la ADN, în epigenetică se folosește un alt mecanism, care este modificarea proteinelor în jurul cărora este înfășurat ADN-ul (folosind analogia plăcută a „mărgele pe fir”).

Din aceste proteine ​​ies structuri cunoscute sub numele de cozi (așa-numitele histone). Similar cu molecula de ADN, acestor structuri de coadă se adaugă markeri chimici, care sunt reprezentați în principal prin acetilare și metilare. Etichetele de metil, acetil (și alte) pot fi adăugate la cozi într-un număr mare de combinații, afectând gena fie pornind-o, fie dezactivând-o. Combinația de semne de ADN și histonă poate afecta, de asemenea, cât de ușor este activată sau oprită o genă.

Regina sau muncitoare? Statutul reginei este determinat de epigenetică

În cele mai multe cazuri, cu cât sunt mai multe litere chimice metilate „C” în ADN, cu atât comutatorul menționat mai sus este rotit în poziția „oprit” și gena este oprită (desigur, ca tot în biologie, aceasta are unele excepții).

M-aș întoarce la albine și aș stabili dacă larva devine regină sau lucrătoare. Albinele lucrătoare și matca au corpuri foarte diferite; matca este mult mai mare, trăiește mai mult, are abdomenul mărit și depune multe mii de ouă, în timp ce muncitoarele mai mici sunt sterile, dar pe de altă parte au abilități de căutare și comunicare.

Cheia acestui lucru este lăptișorul de matcă pe care unele dintre larvele în curs de dezvoltare sunt hrănite, predispunându-le să devină mai degrabă regine decât muncitoare. S-a constatat că reducerea cantității de grupări metil din larvele de albine a condus la dezvoltarea mătcii, chiar dacă aceste larve nu au fost hrănite cu lăptișor de matcă.

Astfel, trecerea între matcă și lucrătoare poate fi inversată de un număr de semne de metil pe ADN-ul larvelor de albine. Mai puține semne de metil duc la activarea unei gene sau gene speciale în larvele în curs de dezvoltare și, în consecință, larvele se dezvoltă mai degrabă în matci decât în ​​muncitoare.

De asemenea, s-a constatat că lăptișorul de matcă conține și inhibitori ai enzimelor responsabile de atașarea etichetei acetilului la cozile histonelor (așa-numitele HDAC). Astfel, combinarea ambelor fenomene duce la faptul că consumul de lăptișor de matcă permite dezvoltarea larvei spre a deveni regină.

Epigenetică și mediu. Modul în care trăim și ceea ce mâncăm ne afectează genele

Exemplul albinelor a arătat clar că substanțele chimice din alimente modifică direct semnele epigenetice. Dar există un exemplu reprezentativ în care nutriția sau alte aspecte ale mediului afectează oamenii într-un mod care poate fi explicat prin epigenetică?

Răspunsul este da. Spre sfârșitul celui de-al Doilea Război Mondial, un embargo alimentar a fost impus în Țările de Jos de către forțele de ocupație germane. Acest eveniment este cunoscut sub numele de iarna olandeză a foamei. Această perioadă a fost asociată cu o scădere a rațiilor zilnice de energie sub 1000 de kilocalorii, ducând la aproximativ 20.000 de decese.

În ciuda haosului războiului, îngrijirea medicală și înregistrările au rămas intacte, permițând oamenilor de știință să studieze ulterior impactul foametei asupra sănătății umane.

Copiii care au fost concepuți în timpul foametei au avut un risc crescut de-a lungul vieții de a dezvolta multe boli precum diabetul, bolile cardiovasculare și alte patologii în comparație cu copiii care au fost concepuți după foamete. Acest lucru indică faptul că ceva se întâmplă la începutul dezvoltării în uter, care poate afecta o persoană pentru viață.

Ceea ce este și mai interesant, nepoții femeilor care au fost însărcinate în timpul iernii înfometate au încă un risc crescut de complicații de sănătate menționate mai sus, ceea ce indică un fundal epigenetic puternic.

Când întregul proces merge prost

Ca orice în viață, chiar și mecanismele epigenetice pot merge prost. Știm de mult timp că modificările epigenetice sunt adesea asociate cu dezvoltarea multor patologii, precum cancerul sau bolile mintale. Vestea bună pentru pacienți este că știința actuală ne permite să detectăm aceste schimbări.

Un mare beneficiu este că aceste modificări pot fi identificate direct din sânge, fără a fi nevoie de a lua țesut. În sânge putem găsi ADN circulant care a fost eliberat din celulele moarte. Acest ADN liber din sânge își păstrează semnele epigenetice, pe care le putem surprinde cu multe abordări tehnice. Semnele de metil menționate mai sus de pe ADN reprezintă dovezi sau un model a ceea ce se întâmplă în celule și dacă totul este în ordine.

În cercetările noastre, ne concentrăm tocmai pe identificarea modificărilor metilării ADN-ului în diferite boli, în special în cele oncologice.

Unde se duce totul și ce înseamnă pentru medicină

După cum am indicat mai sus, posibilitățile de identificare a modificărilor epigenetice deschid noi orizonturi în diagnosticul multor boli. Dar care este marele plus al analizelor epigenetice în comparație cu analizele genetice?

Să ne întoarcem la introducere unde am comparat diferențele dintre genetică și epigenetică. ADN-ul constă dintr-o secvență clar definită de litere chimice A, C, T și G. Dacă există vreo mutație (adică o schimbare în ordinea corectă), o putem identifica, dar este o stare neschimbătoare – mutația este pur și simplu Acolo. Pe baza unei mutații specifice, putem stabili un tratament care să țină cont de această modificare a ADN-ului.

În cazul modificărilor epigenetice, putem fi mai creativi. Semnele menționate de pe molecula de ADN sau de pe cozile histonelor pot fi adăugate sau îndepărtate. Această posibilitate de modulare a acestor markeri este cea care deschide ușa multor abordări medicale.

Suntem ceea ce mâncăm

Un exemplu frumos al modului în care mediul și alimentele ne afectează viața este tocmai impactul substanțelor chimice din alimente. O substanță găsită în ceaiul verde (galat de epigallocatechină) a demonstrat potențialul de reglare a activității enzimei DNMT. Prin urmare, afectează și cantitatea de semne de metil de pe ADN.

La fel și substanțe precum metformin (care este izolată dintr-o plantă Galega officinalis și utilizate pentru tratarea diabetului zaharat) au demonstrat potențial în modularea modificărilor epigenetice. Până în prezent, există și un număr mare de inhibitori artificiali ai enzimelor importante implicate în procesele epigenetice (care sunt deja în studii clinice!).

Care este viitorul cercetării epigenetice de la Școala de Medicină Jessenius?

Pe scurt, se poate spune că cercetările asupra modificărilor epigenetice sunt populare în lume și în țara noastră. Proiectele la care particip se concentrează pe cercetarea modificărilor epigenetice în diferite boli. Folosim metode de biologie moleculară pentru diagnosticul, prognosticul și predicția diferitelor patologii (în special a celor oncologice).

Un mod interesant de aplicare a acestor abordări este de a investiga dacă un medicament are și alte efecte în plus față de rolul său principal în tratament (de exemplu, metforminul menționat mai sus). În prezent, investigăm dacă medicamentul antidiabetic disponibil în mod obișnuit (Empagliflozin) are și potențial epigenetic în terapia cancerului.

Cred că datorită oamenilor de știință erudici și entuziaști din Martin, promovăm știința slovacă și ajutăm la îmbunătățirea îngrijirii pacienților.

Finanțat de UE NextGenerationEU prin Planul de Recuperare și Reziliență al Republicii Slovace în cadrul proiectului nr. 09I03-03-V03-00217.

RNDr. Marek Samec, dr.

• Absolvent al Facultății de Științe ale Naturii a Universității Charles din Bratislava în domeniul Biologie Moleculară.
• Și-a luat doctoratul în 2021. la Facultatea de Medicină Jessenius a Universității Charles din Martin în programul de studii Ginecologie și Obstetrică.
• Profesor asistent la Institutul de Biologie Medicală al Facultății de Medicină Jessenius, Universitatea Charles din Martin.
• Co-investigator al proiectelor VEGA și APVV, care s-au concentrat pe analiza modificărilor epigenetice în cancer.
• Grant european: Burse pentru cercetători excelenți R2-R4″